Tra i nemici naturali del rondone si annoverano lo sparviere, il falco pellegrino, il gheppio e gli uccelli rapaci notturni (gufo comune, civetta comune, gufo reale), che tuttavia solitamente giocano un ruolo più significativo solo durante periodi freddi e umidi, quando i rondoni sono deboli a causa della mancanza di cibo.
Il gheppio (Falco tinnunculus) è stato e continua ad essere erroneamente considerato non pericoloso per i rondoni, ma soprattutto nelle aree urbane sta guadagnando sempre più importanza, poiché qui ha pochi nemici naturali, si riproduce indisturbato —non ultimo grazie alle misure di protezione umana come l'abbondanza di nidi artificiali!— e si è stabilito come cacciatore di uccelli a causa della scarsità del suo cibo tradizionale (ad esempio topi). Le osservazioni di gheppi che tirano fuori giovani rondoni dai loro nidi e persino che attaccano rondoni adulti in volo e rondini, per i quali il gheppio finora non rappresentava una minaccia, stanno aumentando. Questo sviluppo preoccupante è stato finora ignorato dalla maggior parte degli ornitologi e delle associazioni ambientaliste.
A volte i rondoni vengono uccisi nelle loro cavità nidificanti da donnole o faine. I gatti domestici hanno un certo successo nella cattura dei rondoni, specialmente quando volano bassi in condizioni meteorologiche avverse.
Il più grande nemico del rondone, tuttavia, —anche se forse non intenzionale— è l'uomo, che gli toglie le basi di sopravvivenza attraverso la distruzione progressiva dei suoi luoghi di nidificazione.
